При неадекватности SIRS, например вследствие его чрезвычайно высокого уровня или длительности, может развиться полиорган­ная недостаточность и летальный исход на ранних стадиях заболевания. Вероятно, при краш-синдроме так же развивается SIRS [9].

В последние годы показано, что для огра­ни­чения развития воспалительного процесса в организме быстро включается система проти­во­воспалительного ответа (САRS), опосредо­ван­ная противовоспалительными цитокинами (ИЛ-10, трансформирующий фактор роста (, ИЛ-4) и другими ингибиторами провоспали­тель­ных цитокинов [7]. При адекватности САRS восстанавливается гомеостаз за счет по­дав­ления воспалительного ответа. При не­а­декват­ности САRS, в силу его чрезмерности, развивается угнетение иммунной системы и формируется полиорганная дисфункция, что может обусловить летальный исход на более поздних стадиях.

Исходя из этого большой интерес представ­ляет изучение взаимоотношения про- и проти­во­­воспалительного ответов при краш-синдро­ме.

На момент землетрясения в Армении, в 1988 году, еще не была разработана кон­це­пция системного воспалительного ответа. Однако к этому времени уже было известно, что при инфекциях, механических поврежде­ни­ях тканей, ожогах развивается воспалитель­ный ответ, регулируемый рядом цитокинов, та­кими как ИЛ-1, ИЛ-6, ФНО(, исходя из чего они получили название воспалительных [11]. Причем тогда же были известны многие стороны биологической роли ИЛ-1, его участие в развитии воспалительной реакции со стороны организма [10].

Было известно, что ИЛ-1 выделяется при повреждении тканей. Можно было предполо­жить, что при обширной травме развивается выра­жен­ный воспалительный ответ, при ко­тором важную роль будет играть ИЛ-1. Ис­ходя из вышеизложенного большой интерес представляло изучение содержания ИЛ-1 у больных краш-синдромом и выявление связи его уровня с клинической картиной. Нами в исследовании для определения уровня ИЛ-1 использовался костимуляционный тест оценки пролиферативной активности тимоцитов мы­шей С3Н. Оказалось, что супернатант мо­но­нуклеаров больных краш-синдромом, акти­ви­рован­ных ЛПС при добавлении в культуру тимоцитов, вызывал значительно более выра­жен­ное усиление пролиферации тимоцитов мышей (индуцированное субоптимальной дозой Кон-А), чем супернатант моно­нук­ле­аров волонтеров (лабораторный стандарт). Таким образом, полученные данные о повы­шен­ной способности мононуклеаров больных краш-синдромом синтезировать ИЛ-1 (важ­ней­ший воспалительный цитокин) действитель­но указывают на то, что при данной патологии раз­вивается выраженный воспалительный ответ.

Причем оказалось, что костимуляционная активность супернатанта мононуклеаров, взя­тая у больных в разных группах тяжести была сходной и поэтому этот показатель не может быть использован как критерий степени тя­жес­ти пострадавших.

Последнее обстоятельство являлось нес­коль­ко странным, поскольку при краш-син­дро­ме развивается системный воспалительный ответ. К моменту исследования мы не опре­деляли ИЛ-1 в плазме и можно было предпо­ла­гать, что его уровень в разных группах был разным. Однако проведенные нами через несколько лет исследования (см. ниже) пока­зали, что и уровень провоспалительных цито­ки­нов (ИЛ-1) в плазме, действительно не мог быть критерием степени тяжести.

В дальнейшем в экспериментах на крысах мы изучали взаимоотношение воспалительного и антивоспалительного системных ответов при краш-синдроме, причем было смоделировано различное время сдавления. В качестве мар­ке­ров воспалительного ответа мы изучали ИЛ-1, ФНО- (, антивоспалительного ответa–ИЛ-10. Проведенные исследования выявили, что в ближайшее время после сдавления у живот­ных повышался уровень провоспалительных цитокинов, причем при различном времени экспозиции это повышение было сходным. Через 24 часа после сдавления повышения уровня ИЛ-10 не наблюдалось, через 72 часа после сдавления уровень воспалительных цитокинов (ИЛ-1, ФНО-() продолжал оста­вать­ся высоким во всех группах. К этому же времени наблюдается значительное повышение уровня ИЛ-10, причем оно коррелировало с временем сдавления. Повышение уровня ИЛ-10 является результатом того, что в организме для ограничения воспалительного ответа включается противовоспалительный ответ. Большой интерес представляет то обстоятель­ство, что несмотря на одинаковый уровень воспалительных цитокинов в разных группах больных краш-синдромом, уровень анти­воспа­ли­тель­ных был различный, это говорит о том, что индукция и развитие антивоспалительного ответа носит сложный характер [9].

Через 7 дней наблюдалось понижение ИЛ-1, ФНО-( во всех группах, но он не достигал контрольных величин. К 7-му дню у животных I и II групп уровень ИЛ-10 значительно снижался, но не доходил до контрольных величин. III группа была подразделена на 2 п/гр. Через 7 дней у части крыс этой группы уровень ИЛ-10 не изменялся, оставался высоким, у другой части – наблюдалось сни­жение ИЛ-10 по сравнению с третьим днем. Обращает внимание тот факт, что у крыс с летальным исходом уровень ИЛ-10 (за исклю­чением одной) оставался высоким и через 3, и через 7 дней и существует достоверная связь (по критерию c 2) между летальностью и отсутствием снижения уровня ИЛ-10 за время наблюдения.

Можно было предположить, что повы­ше­ние уровня ИЛ-10, являющегося ведущим медиатором антивоспалительной системы, должно привести к подавлению проявлений воспалительного ответа и сыграть положитель­ную роль при краш-синдроме.

Однако в клинических наблюдениях, как и в наших экспериментах, были получены пара­доксальные (на первый взгляд) резуль­таты. У больных острым панкреатитом, при котором так же развивается системный воспалительный ответ, уровень ИЛ-10 повышен, и является критерием степени тяжести патологического процесса [1,8,15]. Более того, было про­демонстри­ровано, что динамика изменения уровня ИЛ-10 является маркером течения и исхода патологического процесса. Оказалось, по критерию χ2, что существует достоверная связь между отсутствием изменения уровня (в сторону снижения) ИЛ-10 с хронизацией процесса, развитием полиорганной недоста­точ­ности и летальным исходом [1].

Аналогичные данные получены и при исследовании другого системного заболе­ва­ния, а именно сепсиса, при котором так же развивается системный воспалительный ответ. Оказалось, что уровень противовоспалитель­ных цитокинов (ИЛ-10) коррелирует с тя­жесть­ю заболевания, развитием полиорганной недостаточности и летальным исходом [13,14,16-18]. В чем же причина того, что вы­со­кий уровень ИЛ-10, ведущего антивоспа­ли­тель­ного цитокина, который по идее должен приводить к подавлению симптомов SIRS, как оказалось, коррелировал с тяжестью состо­я­ния и летальным исходом при системных воспалительных заболеваниях. Это противо­ре­чие объясняется с позиций неадекватности антивоспалительного ответа (в силу его чрез­мер­ности и/или длительности) и особен­ностями его основного медиатора, ИЛ-10, обладающего выраженным иммуносупрес­сив­ным потенциалом. Если при адекватном течении САRS подавляется системный воспа­ли­тельный ответ и восстанавливается гомеос­таз, то при его неадекватности развивается выра­жен­ная иммунодепрессия,опосредован­ная высоким уровнем ИЛ-10.

Этот отрицательный иммуносупрессивный эффект ИЛ-10 тем более ярко сказывается на фоне уже имеющегося при краш-синдроме угнетения иммунной системы, развившегося вследствие как физической, так и психо­эмоциональ­ной травмы.

Во время землетрясения в Институте хирургии проходил клиническое испытание препарат миелопид, который назначался для профилактики и лечения гнойно-септических послеоперационных осложнений у больных после кардиохирургических вмешательств. Миелопид – это препарат, представляющий собой смесь пептидов, продуцируемых клетками костного мозга, обладающий им­муностимулирующим обезболивающим стрес­сли­митирующим действием [4,5]. Небольшой группе больных с краш-синдромом с высоким уровнем СРБ, учитывая уже имеющийся в институте опыт применения миелопида, нар­яду с общепринятой терапией, в схему лече­ния был включен данный препарат. Интересно отметить, что в этой группе наблюдалось значительное снижение летальности. Учиты­вая ограниченное число больных, на которых была показана эффективность препарата, в дальнейшем мы на экспериментальной модели провели исследование влияния миелопида на летальность. Результаты исследования пока­за­ли, что по критерию c2 есть достоверная связь между применением миелопида и умень­ше­ни­ем смертности.

Более того, в наших исследованиях миело­пеп­тиды существенно усиливают угнетенный пролиферативный ответ лимфоцитов. Миело­пеп­тиды, входящие в состав миелопида, из­мен­­­яют болевую чувствительность. Обезболи­ва­ющее действие миелопептидов было пока­за­но и на здоровых волонтерах [3,6]. Миело­пеп­ти­­ды обладают налоксонозависимым анти­но­ци­цептив­ным опиатоподобным действием [5]. Кроме того, оказалось, что для пациентов с тяжелой механической травмой препарат ока­зы­вался эффективным и приводил к умень­ше­нию воспаления и инфекционных осложнений [2]. Таким образом, исходя из вышеизложен­ного, можно придти к выводу, что препарат ми­ело­пид необходимо включить в курс тера­пии больных краш-синдромом и тяжелыми повреж­дениями.

Литература

1. Гамбаров С.С., Егиазарян Э.М., Григорян С.Х. Роль ИЛ-10 в хронизации воспаления поджелудочной железы. Материалы VIII Международного конгресса по иммуно­регул­яции – International Jornal on Immunoreabilitation. 2002, Vol.4, 1, p. 170. ­­
2. Лисяный Н.И., Ромоданов С.А., Радзиевский А.А., Русенко В.А. Профилактика возникно­ве­ния воспалительных и инфекционных осложнений у пациентов с тяжелой механи­чес­кой травмой. Журн. Нейрохир. 1991, 3, с. 16–18.
3. Михайлова А.А. Регуляторные пептиды кост­ного мозга–иммуномодуляторы нового поко­ле­ния. Аллерг. и иммунол. 2001, том. 2, 1.
4. Петров Р.В., Дуринян П.О., Василенко А.М. Аналгетический эффект миелопептидов. Докл. АН СССР., 1982, т. 265, с. 501–505.
5. Петров Р.В., Дуринян П.О., Василенко А.М. Нейротропная активность миелопептидов Патол. физиол. и эксп. терапия. 1986, 1, с. 13.
6. Петров Р.В., Михайлова А.А., Фонина Л.А., Степаненко Р.Н. В кн.: Миелопептиды. 2000, М.: Наука, с. 182.
7. Abraham E., Marshal J.C. Sepsis and mediator-directied therapy: rethinking the target populations, Mol. Med.Today, 1999, 2, p. 56-58.
8. Berney T., Gasche V., Robert J., Jenny A., Mensi N., Grau G., Vermeulen B., Morel P. Serum profiles of interleukin-6, interleukin-8, interleukin-10 in patients with severe and mild acute pancreatitis, Pancreas, 1999, vol. 18, 4, p. 371-377.
9. Bone R.C., Godzin C.J., Balk R.A. Sepsis: a new hypothesis for pathogenesis of the disease process, Chest, 1997, vol. 112, p. 235-243.
10. Dinarello C.A. Interleukin-1, Rev. Infect. Dis., 1984. vol. p. 51–95.
11. Dinarello C.A. Multiple biological properties of recombinant human interleukin-1 (beta), Im­munobiology, 1986, vol. 172. 3/5, p. 301–315.
12. Dinarello C.A. Interleukin-1, interleukin-1 re­cep­­tors and interleukin-1 receptors antagonist, Int. Rev. Immunol., 1998, vol.16(5-6), p.457-499.
13. Gogus C.A., Drosou E., Bassaris H.P., Skoutelis A. Pro-versus anti-inflammatory cytokine profile in patient with severe sepsis¦ a marker for prognosis and future therapeutic option, J. Infec. Dis., 2000, vol. 181, 1. p. 176-180.
14. Hempel L., Korholz D.T., Nussbaump P., Bonig H., Burdach S., Zintl F. High interleukin-10 serum levels are associated with fatal outcome in patients after bone marrow transplantation, Bone Marrow Transplant., 1997, vol. 20, 5, p. 365-368.
15. Mayer J., Rau B., Gansange F., Beger H.G. Inflammatory mediators in human acute pancreatitis clinical and pathophysiological implications, Gut, 2001, vol. 47, 4, p.546-552.
16. Van der Poll T., van Deventer S.J.H. Bacterial sepsis and septic shock. Cytokines and anticytokines in the pathogenesis of sepsis, Infection Disease Clinics of North America, 1999, vol. 13, 2, p. 413-426.
17. Van Dissel J.T., Van Langevelde P., Westendorp R.G.W., Kwappenberg K., Frolich M. Anti-inflammatory cytokine profile and mortally in febrile patients, Lancet, 1998, vol. 351, p. 950-953.
18. Yak F.L., Lin W.L., Shen H.D. Changes in circulating levels of anti-inflammatory cytokine in burned patients, Burns, 2000, vol. 26, 5, p. 454-459.